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4月17日，在2017飼料原料暨糧改飼論壇上，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)咼于明教授作了題為《主要飼用抗生素替代品及其作用機制》的報告。會上，咼教授從純學(xué)術(shù)的角度系統(tǒng)介紹了飼用抗生素替代品的作用機制，可謂硬貨杠杠。

談禁抗，就是怎么對付好微生物

      抗生素的應(yīng)用效果主要有兩點：1.抗菌、保健，提高存活率；2.促生長、增產(chǎn)量、提高飼料轉(zhuǎn)換效率。這些都是與我們經(jīng)濟效益密切相關(guān)的指標，作為飼料添加劑有非常重要的意義。試驗研究表明，在無菌的飼養(yǎng)條件下，抗生素是無效的。如果沒有病原菌，我們就不需要抗生素。那么我總結(jié)了一句話：我們談抗生素，就離不開病原菌或微生物，我們談禁抗，就是怎么對付好微生物。

對蛋白結(jié)構(gòu)的解析，讓對付超級細菌成為可能

     抗生素的使用最令人擔憂的就是耐藥性的問題，2010年就報道了耐藥基因的存在。去年，美國報道我們的王牌抗菌素——粘菌素的耐藥基因：mcr-1，引起了我們的恐慌。在醫(yī)療上，粘菌素是在其他抗生素都無效的情況下，才使用的抗生素。如果細菌對王牌抗菌素都產(chǎn)生耐藥性的話，我們很多病都沒法治療了。為什么這個耐藥基因這么厲害？因為它編碼一種蛋白叫磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶，這種蛋白降低了粘菌素和脂多糖（存在與革蘭氏隱形細菌細胞壁中）親和性從而導(dǎo)致細菌對粘菌素不敏感。澳大利亞的專家對耐藥基因編碼的蛋白進行了結(jié)構(gòu)解析，今年二月份就有一篇雜志上有報道。如果可以改變蛋白結(jié)構(gòu)，這個酶（即耐藥基因編碼的蛋白）就會失活，所以結(jié)構(gòu)的解析對未來開發(fā)有效的對抗這種耐藥性基因的藥物意義重大，這就是新一代的超級抗菌素產(chǎn)生的科學(xué)基礎(chǔ)。

替抗產(chǎn)品作用機制

      我們努力尋找的抗生素的潛在替代物，可大致分為三大類，一類就是益生菌及其營養(yǎng)物質(zhì)，二類就是針對病原菌粘附的阻斷劑或者抑殺物質(zhì)，第三類就是增強宿主免疫功能的物質(zhì)。都跟微生物有關(guān)，下面主要介紹作用機制。

      首先介紹益生菌競爭性排斥病原菌的機制，主要有三種模式，第一種就是搶地盤，競爭宿主腸黏膜結(jié)構(gòu)位點，在空間產(chǎn)生競爭優(yōu)勢；第二點是競爭微生物所需的養(yǎng)分；第三點是微生物產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，如有機酸、細菌素、抗菌肽，這些代謝產(chǎn)物會對其他的菌產(chǎn)生抑制作用。從益生菌的使用情況來看，通過這三種模式都可以構(gòu)建益生菌優(yōu)勢菌群。我們都知道獅子是吃牛和羊的，但是在非洲廣袤的土地上，有不少獅子被牛踩死了，就是力量的對比，看誰多。比如說發(fā)酵乳桿菌，在家禽中最常見的病是壞死性腸炎，如果飼料中添加發(fā)酵乳桿菌，即使它存在壞死性腸炎的罪魁禍首——產(chǎn)氣莢膜梭菌，它的腸道也是相對健康的。從微觀上看腸道結(jié)構(gòu)，在壞死性腸炎組飼喂乳酸菌，腸細胞之間的緊密連接蛋白的表達量是正常，所以發(fā)酵乳桿菌保證腸道最基本的物理結(jié)構(gòu)。緊密連接蛋白反映了腸道上皮的通透性，通透性太大，一些毒素、有害物質(zhì)會穿過腸黏膜進入血液，繼而產(chǎn)生敗血癥等，導(dǎo)致較高的死亡率。用了益生菌后，電阻值增大，通透性減小，屏障功能增強，對外源有害物質(zhì)的阻斷能力增強了。有研究報道，腸道微生物對于溫度是有感知能力的，高溫條件下腸道微生物的變化趨勢是，有害菌增加，有益菌減少。這種情況我們有必要使用益生菌，減少對抗生素的依賴，矯正腸道微生物的紊亂。

      第二種機制就是粘附阻斷排除病原體機制。在細菌或者病原菌的纖毛上都存在一個化學(xué)物質(zhì)，叫凝集素，它由一些糖組成的，是病原菌能夠跟動物產(chǎn)生互作的物質(zhì)基礎(chǔ)。我們研究營養(yǎng)或者其他的什么也好 ，物質(zhì)基礎(chǔ)就最重要的。通過研究，病原菌沒有粘附就不會產(chǎn)生互作，也不會致病，如果不讓它粘附，有害微生物即使在腸道中存在那也是安全的。如果存在一個物質(zhì)，跟凝集素上的糖的結(jié)構(gòu)相同，那么病原微生物就可能跟這個物質(zhì)結(jié)合，從而剝奪了它動物腸黏膜結(jié)合的機會，然后就被排出體外了。比如說甘露寡糖，它跟抗生素效果相當，而且它能夠跟抗生素 聯(lián)用還有加強效應(yīng)。

      第三種是抑殺病原菌的機制。這個就比較多了，有酸化劑、植物提取物（揮發(fā)油、生物堿等等），主要機制就是破壞病菌細胞膜的通透性，改變細胞內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致生化代謝異常，或者DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄異常，結(jié)構(gòu)性和功能性物質(zhì)合成受阻，病原菌無法增殖，甚至死亡。我舉幾個例子， 比如說丁酸及其相關(guān)產(chǎn)品，它的作用就是短鏈脂肪酸供能和酸化劑抑殺病原菌。在加了丁酸后，特別是包被的丁酸后，腸道里沙門氏菌的數(shù)量減少了。我們開發(fā)的最基礎(chǔ)的原則是學(xué)習(xí)大自然，它本來在什么地方呆著的，我們就要把它送到那個地方去。這類產(chǎn)品很講究它在哪個位點發(fā)生作用，因為丁酸在胃腸道里的作用位點在后腸道，所以要把丁酸送到后腸道，才能產(chǎn)生抑菌作用，所以丁酸的產(chǎn)品必須是包被的或者是緩釋的，因為它在胃里或者十二指腸里會被很快吸收掉。它除了作為酸化劑抑殺病原微生物以外，它還有一個很重要的作用，它可以促進內(nèi)源防御肽的生成。所以丁酸除了殺菌，還可以增強動物本身的防御能力。植物精油種類很多，我就說說我們實驗室的，比如說香芹酚和麝香草酚，在體外試驗中已經(jīng)證明，它有廣泛的殺菌作用，即便是產(chǎn)氣莢膜梭菌也能被有效抑制，只是抑菌濃度有差異。

     第四個方面是增強動物免疫功能的機制，主要是免疫多糖和黃酮類這兩大類，作用機制比較復(fù)雜，籠統(tǒng)的講就是激活免疫系統(tǒng)，促進內(nèi)源防御肽的表達。15年前，我在美國做了一個研究：β-1,3/1,6葡聚糖它能夠促進肉雞小腸粘膜的T淋巴亞群：CD4、CD8的發(fā)育分化，這是對粘膜免疫非常重要的一個指標，對動物機體內(nèi)巨噬細胞的活性有很強的激活作用。但免疫功能上調(diào)得太多，要消耗養(yǎng)分，會出現(xiàn)生長性能的下降，產(chǎn)蛋率、產(chǎn)奶率下降，這就是氧消耗太多。所以，激活免疫系統(tǒng)不能太強，適度的把握非常關(guān)鍵。

      第五點是架構(gòu)腸道機械屏障。它不屬于抗生素替代物，但是是抗生素增效劑。腸道細胞有雙向滲透的作用，營養(yǎng)物質(zhì)可以穿透，有害物質(zhì)必須隔在外面，這都是靠機體主動調(diào)節(jié)，靠一些蛋白來控制。這個蛋白叫緊密連接蛋白，這個蛋白表達量多少，會影響通透性的強弱，通透性太大，這種屏障功能就沒有了，所以病原菌就會穿透，導(dǎo)致動物產(chǎn)生疾病。我們在用一些抗生素替代物的時候，需要和微量元素、功能性氨基酸、營養(yǎng)性益生元、益生菌代謝產(chǎn)物、酶制劑等配套使用。因為它們可以強化這個機械屏障。比如說鋅元素，它的缺乏會導(dǎo)致炎性因子容易表達，基因容易啟動。炎性因子表達后會抑制緊密連接蛋白的表達量。在我們的試驗研究中，從種雞開始使用鋅，它的作用可以一直延續(xù)到下一代，而且有機鋅的效果要比無機鋅的效果好。還比如說有一種緊密連接蛋白就會隨著鋅的添加而表達量上升，內(nèi)毒素的表達量與緊密連接蛋白呈負相關(guān)。還有精氨酸的免疫調(diào)節(jié)作用大家可能聽說過，它是一氧化氮的前體物，在免疫系統(tǒng)中充當非常重要的作用。另外還有谷氨酰胺，通過調(diào)節(jié)信號通路調(diào)節(jié)腸道機械屏障。酶制劑是西方科學(xué)家認為是替代抗生素比較理想的物質(zhì)，使用條件是飼養(yǎng)環(huán)境是相對清潔的。最基本的功能：一、釋放養(yǎng)分，供動物利用，提高飼料轉(zhuǎn)化效率；二、減少細菌或者病原菌能夠利用到的養(yǎng)分，特別是產(chǎn)氣莢膜梭菌，有些氨基酸它自己不能合成，必須依靠腸道食物供給，如果食品中氨基酸含量少，這個病原菌就不能增殖。我們用了酶制劑后，更多的養(yǎng)分給動物吸收了。三、酶制劑可以釋放一些益生元，供內(nèi)源有益菌的利用，比如說寡糖。四、有一些酶制劑可以轉(zhuǎn)化一些有機酸或者其他殺菌的物質(zhì)，比如說葡萄糖氧化酶，它就可以轉(zhuǎn)化生成葡萄糖醛酸和雙氧水，都具有殺菌功能。

      沒有一種飼料添加劑能夠替代抗生素，綜合營養(yǎng)技術(shù)措施可以改善腸道健康，空氣、飼料、飲水、環(huán)境清潔是無抗養(yǎng)殖的關(guān)鍵。